诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学 ，有哪些信息值得关注 ？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖 的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西 、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖 的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年 ，他第二次获奖的「点击化学」 ，同样与药物合成有关。

　　1998年 ，已经 是手性催化领军人物 的夏普莱斯 ，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年 ，人们主要在自然界植物 、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用 的成分，然后尽可能地人工构建相同分子 ，以用作药物。

　　虽然相关药物 的工业化，让现代医学取得了巨大 的成功 。然而随着所需分子越来越复杂 ，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子 ，但要实现工业化几乎不可能 。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多 的步骤 。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品 。在实验过程中 ，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高 ，这还 是一个极其费时的过程 ，甚至最后可能还得不到理想的产物 。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4] 。

　　点击化学 的确定也并非一蹴而就 的，经过三年 的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年 ，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」 。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂 的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样 的构想，其实也是来自大自然 的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力 的化学家 ，它通过少数 的单体小构件 ，合成丰富多样 的复杂化合物。

　　大自然创造分子 的多样性 是远远超过人类 的 ，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来 ，实在 是太粗糙简单了 。

　　大自然 的一些催化过程 ，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了 ，恰恰是卡在了大自然设下 的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想 ，既然大自然创造的难度，人类无法逾越 ，为什么不还给大自然 ，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有 的是不需要从头构建C-C键 ，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时 ，这些C-C键的构建可能十分困难 。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来 ，同样可以构建复杂 的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样 ，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成 的） ，然后再想一个方法把模块拼接起来 。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6] ：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发 ，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础 的合成方法 。

　　他的最终目标 ，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性 ，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格 的实验标准上 ：

　　反应必须 是模块化 ，应用范围广泛

　　具有非常高 的产量

　　仅生成无害 的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法 ，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子 ，并在2002年 的一篇论文[7]中指出 ，叠氮化物和炔烃之间 的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大 的 ，可在医药领域发挥巨大作用 。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯 的直觉 是多么地敏锐，在他发表这篇论文 的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性 的发现 。

　　他就 是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应 的研究发现之前 ，其实与“点击化学”并没有直接 的联系。他反而 是一个在“传统”药物研发上，走得很深 的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法 ，他构建了巨大 的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用 的药物 。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时 ，发生了意外，炔与酰基卤化物分子 的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品 、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去 的研发 ，生产三唑 的过程中 ，总 是会产生大量 的副产品 。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年 ，梅尔达尔发表了相关论文 。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇 ，并促使铜催化 的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition） ，成为了医药生物领域应用最为广泛 的点击化学反应。

　　三 、贝尔托齐西 ：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西 。

　　虽然诺奖三人平分 ，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位 ，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度 。

　　她解决了一个十分关键 的问题 ，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便 是所谓 的生物正交反应 ，即活细胞化学修饰 ，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应 。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关 。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展 ，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面 ，发挥着重要作用 的聚糖 ，在当时却没有工具用来分析 。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结 的聚糖图谱 ，但仅仅为了掌握多聚糖 的功能就用了整整四年的时间 。

　　后来 ，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别 的化学手柄来识别它们 的结构 。

　　由于要在人体中反应且不影响人体 ，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感 ，不与细胞内 的任何其他物质发生反应 。

　　经过翻阅大量文献 ，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳 的化学手柄。

　　巧合是 ，这个最佳化学手柄 ，正 是一种叠氮化物，点击化学 的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构 。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代 的 ，但她依旧不满意 ，因为叠氮化物的反应速度很不够理想 。

　　就在这时 ，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度 ，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与 ，还能加快反应速度的方式 。

　　大量翻阅文献后 ，贝尔托西惊讶地发现 ，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后 ，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年 ，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成） ，由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更 是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应 ，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物 。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂 ，但其实背后 是很朴素的原理 。一个是如同卡扣般的拼接 ，一个 是可以直接在人体内 的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域 ，或许对人类未来还有更加深远 的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

加强党建组织高质量科研******

　　【自立自强·大家谈】

　　作者：张丽萍（中国科学院理化技术研究所党委书记）

　　党的二十大报告提出“坚持科技创新在我国现代化建设全局中 的核心地位”，“强化国家战略科技力量”等，对科技界提出了新 的更高要求 。科研院所是科技创新的基本组织单元 ，应该如何调动科研人员 的积极性 、最高效率地组织科研活动 ，这 是我一直在思索的问题 。

　　我的体会 是 ，要以党 的二十大精神为指引，坚持以高质量党建引领研究所高质量发展、组织高质量科研。

　　一是进一步强化使命担当 。经济社会发展，人民对美好生活 的向往 ，对我们提出了殷切 的期望 ，让我们感到沉甸甸的责任感 、使命感和紧迫感 。我们必须进一步强化心系“国家事”、肩扛“国家责”的使命担当 ，引导科研人员从“我要做什么”积极向“国家需要我做什么”转变，从科研规划 、科研方向、科研选题、科研目标等入手，主动对标对表“四个面向”要求和“充分体现国家意志 、有效满足国家需求、代表国家最高水平”创新价值标准 ，保证科研工作始终沿着正确政治方向创新发展 。

　　二 是进一步强化基层组织的战斗堡垒作用。近年来，中科院理化所强化党建引领 ，促进党建工作与科研业务深度融合 ，为重大任务攻坚、重大成果产出提供了坚强 的组织保障 。比如 ，针对承担的航天低温制冷机等重点研制任务，提出“三线工作法” ，在“管理线”和“技术线” 的基础上 ，增设一条“思想线” ，将党的基层组织有机融合到科研攻关的组织体系中，把党建工作落实到科研最前线，党组织在重大任务中既把握政治性和原则性 ，又能及时解决遇到 的思想问题和急难愁盼问题 ，真正发挥战斗堡垒作用 。再如 ，为加快大型低温制冷设备的自主研制，研究所成立了以我国低温研究 的开创者洪朝生冠名的青年突击队，凝聚和激励青年科技人员弘扬科学家精神，瞄准国家需求，勇担重任 、攻坚克难，已经取得重要的阶段性成果 。未来，研究所将不断探索党建引领科技创新 的方式方法 ，筑牢战斗堡垒，为加快实现高水平科技自立自强提供坚强政治保证。

　　三 是进一步发挥模范引领作用。伟大时代呼唤伟大精神 ，崇高事业需要榜样引领。加快实现高水平科技自立自强 ，需要广大科技人员刻苦钻研 ，集智攻关，也要发挥模范引领和典型示范作用 ，讲好科学家故事，弘扬科学家精神。在工作实践中 ，我们倡导科研人员心怀“国之大者” ，把个人的“小我”融到实现科技强国 的“大我”之中。通过设立党员先锋岗 ，组织党员过“政治生日” ，激励党员发挥先锋模范作用 ，在科技攻关 的关键时刻亮身份 、见行动。同时注意挖掘各类先进典型 ，评优秀共产党员 、优秀职工 、巾帼风采奖、五四先锋奖、我最喜爱 的导师 、理化工匠等奖项 ，以身边人身边事示范引领 ，着力在研究所内形成争做先锋 、争做模范的良好创新氛围。

　　新时代赋予新使命 ，新征程呼唤新作为。党对科技事业发展的全面领导，为科研院所 的发展提供了根本遵循和强大动力。面向未来 ，我们将坚持以党的二十大精神为指引 ，深刻领悟“两个确立” 的决定性意义 ，按照习近平总书记对中科院提出的“四个率先”和“两加快一努力”目标要求，切实抓好二十大精神 的落地见效，持续强化基层党组织的组织力和战斗力 ，激发广大科技人员的创新热情，以高质量党建引领研究所高质量发展 ，努力产出重大科技成果 ，为实现中华民族伟大复兴 的中国梦作出科技人应有的重大贡献 。

　　《光明日报》（ 2023年01月12日 16版）