推开科学的窗 | 鱼 的耳朵长在哪里？******
小时候我们都曾学过一首古诗《小儿垂钓》，里面写道“路人借问遥招手，怕得鱼惊不应人。”意思是有路人打听道路 ，小孩子担心应答 的声音惊走了要上钩之鱼，故此从距离较远之处就以招手示意 ，而不发出声音回答 。这说明 ，鱼 的听力应该非常不错，甚至很灵敏 。
可 是鱼并没有像人一样长着一双耳朵，它们 是怎么能听到声音 ，并能够感知周围动静的呢 ？
一起来听听中国科学院动物研究所国家动物博物馆副馆长 、研究馆员张劲硕 的回答 。
编导 ：蔡琳 党敏摄像：肖春芳
制作：贾凡
诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖 的高冷 ，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了 。
你或身边人正在用 的某些药物，很有可能就来自他们 的贡献 。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一 、夏普莱斯 ：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年 ，他第二次获奖 的「点击化学」 ，同样与药物合成有关 。
1998年 ，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯 ，发现了传统生物药物合成 的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物 、动物 ，以及微生物中能寻找能发挥药物作用 的成分，然后尽可能地人工构建相同分子 ，以用作药物 。
虽然相关药物的工业化 ，让现代医学取得了巨大的成功 。然而随着所需分子越来越复杂 ，人工构建 的难度也在指数级地上升。
虽然有 的化学家， 的确能够在实验室构造出令人惊叹 的分子 ，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化 是一个复杂的过程，涉及到诸多 的步骤 。
任何一个步骤都可能产生或多或少 的副产品 。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时 的过程，甚至最后可能还得不到理想 的产物 。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」 的概念[4]。
点击化学 的确定也并非一蹴而就的 ，经过三年 的沉淀，到了2001年 ，获得诺奖 的这一年 ，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」 。
点击化学又被称为“链接化学” ，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子 。
夏普莱斯之所以有这样的构想 ，其实也是来自大自然 的启发。
大自然就像一个有着神奇能力 的化学家 ，它通过少数 的单体小构件 ，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子 的多样性是远远超过人类 的，她总 是会用一些精巧的催化剂 ，利用复杂 的反应完成合成过程 ，人类 的技术比起来 ，实在是太粗糙简单了 。
大自然 的一些催化过程，人类几乎 是不可能完成 的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰 是卡在了大自然设下 的巨大陷阱中 。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造 的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有 的 是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体 。
在对大型化合物做加法时 ，这些C-C键 的构建可能十分困难。但直接用大自然现有 的 ，找到一个办法把它们拼接起来 ，同样可以构建复杂 的化合物 。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定 的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块 ，直接用大自然现成的） ，然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图 ，可谓 是形象生动[5] [6] ：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法 。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块 ，这些模块具有高选择性 ，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作 。
「点击化学」 的工作，建立在严格 的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害 的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好 是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法 ，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子 ，并在2002年的一篇论文[7]中指出 ，叠氮化物和炔烃之间 的铜催化反应是能在水中进行 的可靠反应，化学家可以利用这个反应 ，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应 的潜力 是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔 ：筛选可用药物
夏尔普莱斯 的直觉是多么地敏锐 ，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性 的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接 的联系 。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深 的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大 的分子库 ，囊括了数十万种不同 的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用 的药物 。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时 ，发生了意外 ，炔与酰基卤化物分子 的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品 、染料 ，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑 的过程中 ，总 是会产生大量 的副产品。而这个意外过程 ，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年 ，梅尔达尔发表了相关论文 。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化 的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition） ，成为了医药生物领域应用最为广泛 的点击化学反应 。
三 、贝尔托齐西 ：把点击化学运用在人体内
不过 ，把点击化学进一步升华 的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西 。
虽然诺奖三人平分 ，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内 ，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外 的。
这便是所谓 的生物正交反应 ，即活细胞化学修饰 ，在生物体内不干扰自身生化反应而进行 的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门 ，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学 的爆发式发展 ，基因和蛋白质地图 的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面 ，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析 。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结 的聚糖图谱 ，但仅仅为了掌握多聚糖 的功能就用了整整四年 的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发 ，她打算在聚糖上面添加可识别 的化学手柄来识别它们 的结构 。
由于要在人体中反应且不影响人体 ，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感 ，不与细胞内的任何其他物质发生反应 。
经过翻阅大量文献 ，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄 。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物 ，点击化学 的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构 。
虽然贝尔托西 的研究成果已经是划时代 的 ，但她依旧不满意，因为叠氮化物 的反应速度很不够理想 。
就在这时 ，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度 ，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与 ，还能加快反应速度 的方式 。
大量翻阅文献后 ，贝尔托西惊讶地发现 ，早在1961年 ，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成） ，由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱 ，更 是运用到了肿瘤领域 。
在肿瘤 的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害 。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖 的药物 。这种药物进入人体后 ，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护 。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现 ，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素 的原理 。一个是如同卡扣般的拼接 ，一个是可以直接在人体内 的运用 。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻 的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响 。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
