诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实 是相当接地气了。

　　你或身边人正在用 的某些药物 ，很有可能就来自他们 的贡献 。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖 的科学家） 。

　　一 、夏普莱斯 ：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖 ，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖 的「点击化学」 ，同样与药物合成有关 。

　　1998年，已经是手性催化领军人物 的夏普莱斯 ，发现了传统生物药物合成 的一个弊端 。

　　过去200年，人们主要在自然界植物 、动物 ，以及微生物中能寻找能发挥药物作用 的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物 。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功 。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建 的难度也在指数级地上升 。

　　虽然有 的化学家， 的确能够在实验室构造出令人惊叹 的分子 ，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤 。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少 的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时 的过程，甚至最后可能还得不到理想 的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧 ，提出了「点击化学（Click chemistry）」 的概念[4] 。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就 的 ，经过三年的沉淀，到了2001年 ，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」 。

　　点击化学又被称为“链接化学” ，实质上是通过链接各种小分子 ，来合成复杂 的大分子 。

　　夏普莱斯之所以有这样 的构想，其实也是来自大自然 的启发 。

　　大自然就像一个有着神奇能力 的化学家 ，它通过少数 的单体小构件 ，合成丰富多样 的复杂化合物 。

　　大自然创造分子 的多样性 是远远超过人类 的，她总 是会用一些精巧 的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程 ，人类 的技术比起来 ，实在 是太粗糙简单了 。

　　大自然 的一些催化过程，人类几乎 是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中 。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然 ，我们跳过这个步骤呢 ？

　　大自然有的 是不需要从头构建C-C键 ，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时 ，这些C-C键 的构建可能十分困难 。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂 的化合物 。

　　其实这种方法 ，就像搭积木或搭乐高一样 ，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块 ，直接用大自然现成 的），然后再想一个方法把模块拼接起来 。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图 ，可谓是形象生动[5] [6] ：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础 的合成方法。

　　他 的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上 ：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高 的产量

　　仅生成无害 的副产品

　　反应有很强 的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水) ，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法 ，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子 ，并在2002年 的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间 的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应 ，轻松地连接不同的分子 。

　　他认为这个反应 的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二 、梅尔达尔 ：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文 的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性 的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接 的联系 。他反而是一个在“传统”药物研发上 ，走得很深 的一位科学家 。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大 的分子库 ，囊括了数十万种不同 的化合物。

　　他日积月累地不断筛选 ，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子 的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料 ，以及农业化学品关键成分 的化学构件 。过去 的研发，生产三唑的过程中，总 是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子 的控制下 ，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文 。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇 ，并促使铜催化 的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition） ，成为了医药生物领域应用最为广泛 的点击化学反应 。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过 ，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西 。

　　虽然诺奖三人平分 ，但不难发现 ，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中 ，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键 的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外 的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行 的化学反应 。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学 的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时 ，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结 的聚糖图谱 ，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年 的时间。

　　后来 ，受到一位德国科学家 的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构 。

　　由于要在人体中反应且不影响人体 ，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感 ，不与细胞内 的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正 是一种叠氮化物 ，点击化学的灵魂 。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构 。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度 ，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度 的方式。

　　大量翻阅文献后 ，贝尔托西惊讶地发现 ，早在1961年 ，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后 ，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年 ，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件 。

　　贝尔托西不仅绘制了相应 的细胞聚糖图谱 ，更 是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统 的伤害 。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译 ，看起来很晦涩难懂 ，但其实背后是很朴素 的原理 。一个 是如同卡扣般的拼接 ，一个 是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还 是一个很年轻 的领域 ，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

苏醒 ：“只要你自己还喜欢 ，去做就对了”******

　　2022文艺真心话

　　2022年的中国流行乐坛 ，一批“老人儿”再度走红 ，聚光灯外 ，引起人们的无限遐思 ：年长者如崔健 、罗大佑、林子祥、叶倩文……开启了“爷青回”；年轻者如苏醒、陆虎等组成了“再就业男团”。

　　从“当红”到“翻红” ，人生起伏 ，每一位重归聚光灯下 的演员对生活与名利有了新的认识。岁月已逝，容颜已老，唯一不变 的 是好歌与实力 。

　　曾经的“快男” ，现在 的“再就业男团”成员苏醒在接受记者专访时说 ：“人对于自己喜欢 的事情 ，一直做就好了 ，先别管会不会被关注到，只要你自己还喜欢去做就对了 。”

　　回头再看 ，这句话完美解释了2022年音乐圈里发生的这些故事，都与努力 、坚持相关。当然，这也是苏醒自己的人生经验 ，以他 的故事来为这句话做注解，再合适不过 。

　　“热搜”迟到五年

　　2022年5月 ，苏醒和他 的一首老歌《破亿》上了热搜。《破亿》是苏醒五年前发行的一首歌。

　　当时怎么想到写这样一首歌 ？其实创作的过程很简单 ，苏醒只是将自己出道这些年所经历的 、所感 、所想，用音乐 的方式表达出来 ，又进行了艺术化的加工。对苏醒来说，这就 是一次普通的创作 ，跟他创作其他歌曲 的过程毫无区别，当时只是花了一个下午 ，或者更多 的时间写出了歌词，其中不少内容 是他此前看到、听到之后就记录过的。网友觉得歌词太过直白、露骨，但他却不认为歌词里提到的内容有任何负面，那就是一个客观存在。

　　歌曲出炉后 ，苏醒自己 是有一点小得意 的 ，觉得这首歌很有力量 ，但遗憾的是这首歌在当年并未掀起一片浪花。

　　苏醒当年并没有太在意，也不觉得有多遗憾，因为彼时他 的音乐事业还未见起色 ，后来他总结 ：《破亿》的落寞，是因为“人糊”，而非作品差，“人糊不能怪歌，作品是无辜 的” 。

　　2007年 ，23岁的苏醒参加湖南卫视选秀节目《快乐男声》 ，取得西安赛区冠军 、全国总决赛亚军的成绩，赛后签约天娱传媒，发专辑 、演话剧、办巡演，可谓出道即巅峰 ，但后来的发展却不尽如人意 。

　　“人糊” 的这几年，苏醒在微博晒简历找工作，在线呼吁“谁有活儿，带带我” ，网友便调侃“我 是来晚了 ，还是你糊了 ？”苏醒搞笑回复自己是“糊咖”。

　　对于那段出道即巅峰 的岁月 ，苏醒从不曾怀念 ，唯一怀念 的是自己 的青春 、与青春有关 的一切 ：比较瘦、跳得高、跑得快 、体力好 。

　　五年后“糊咖”苏醒当时无人问津 的《破亿》引发关注 ，他自己也没想到。这首歌再度发表的当口，正 是苏醒和几位当年 的快男一起上了一档综艺节目引发关注之时 。他说“就要趁着有流量的时候拿出来”，事实证明 ，时机真 的很重要，这个决定 ，做对了 。

　　自得其乐却从未躺平

　　《破亿》登上热搜后 ，苏醒又录了一条视频 ，先 是说《破亿》热度上来后 ，再就业男团的其他人表示“必要时可以放弃苏醒” 。然后让粉丝安心 ，说应该不会出现“今天是我粉苏醒的第一天，明天他就退出娱乐圈”的情况。

　　事实上，这些年苏醒从未躺平 ，即使处在低谷之中，也依然在认真写歌 、拍摄短视频 ，提升自己 的专业素养 。沉寂 的时候 ，他在线呼吁“谁有活儿 ，带带我”可能并不仅仅 是一句调侃，但心态上他并不着急，也不 是不够上进，可能只 是火候没到 。

　　有时候连苏醒 的经纪人都着急，觉得苏醒太过“佛系” ，但苏醒永远懂得掌握自己的节奏 。他说 ，机会没到的时候 ，或者火候还不够，就不用想那么多 ，该做什么还做什么，即使一直都没有等到机会 ，也没什么大不了 ，但如果机会来了，说明一直以来的努力没有白费，总会有人看得到 。就像歌手刘畊宏 ，健身已经好多年，并不 是谁看到、关注 的时候才开始的。

　　由此苏醒得出了一个结论 ，希望和大家共勉 ：“所以人对于自己喜欢 的事情，一直做就好了，先别管会不会被关注到，只要你自己还喜欢去做就对了 。”

　　“再就业男团”翻红

　　2019年，2007届快乐男声成员苏醒、王栎鑫 、张远、陈楚生 、王铮亮、陆虎参加一档节目叫《合唱吧300》，为团队取名“再就业男团” 。当时几位成员确实处在就业机会没那么多或者条件没那么好 的状态，来录节目有点像“再就业” ，于 是取了这样一个名字 。

　　2022年，“再就业男团”又携手走进综艺节目《欢迎来到蘑菇屋》 ，当时苏醒依然没有其他工作安排。他们自嘲为“糊咖”聚首，却意外爆火。

　　六位艺人在镜头前 的重聚 ，勾起了无数人 的青春记忆。几位老友互嘲逗趣 的场面既搞笑又温馨，节目收视超出预期 ，“再就业男团”因此翻红 ，并且被称为“顶流” 。但自称“初代流量”的苏醒并未因此沾沾自喜 ，这几位以苏醒为代表的经历过大风大浪的“老炮儿”对于“顶流”、“热搜”都看得很明白：热度持续一两个月算不错了 ，你能上热搜也随时能下去 。

　　《破亿》的热搜事件后 ，王栎鑫曾仗义喊话：你下次再被封杀了我就带你一起去带货 。当然这只 是一句调侃 、玩笑话 ，但即便真如王栎鑫所说“被封杀”离开演艺圈 ，苏醒也不担心自己会失业 。苏醒自认为除了音乐 ，还有编剧的才能，拍短视频，做广告营销都是他在行的 。“实话实说，我不担心好像我今天如果不做艺人就没饭吃了，找个班上也不是不行 。”

　　但这世上只有现实，没有如果 ，所以从2007年到2022年，不管境遇如何 ，苏醒从没放弃过。还有很多人也在追梦 的路上坚持着 ，因为他们一直相信 ：人对于自己喜欢 的事情 ，一直做就好了 ，先别管会不会被关注到 ，只要你自己还喜欢去做就对了。（文/记者寿鹏寰 统筹/满羿）